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肥胖是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要诱因，也是全球重要的死因。指南指出，肥胖人群可在传统危险因素管理的基础上，通过减重来降低额外的心血管风险。但对于很多超重/肥胖者来说，减重可能并不容易实现。随着全球肥胖率持续快速攀升，如何有效降低这一高危人群的超额风险，仍是尚未被满足的临床需求。

近日，一项基于FOURIER研究的新分析提示，对于合并肥胖的ASCVD患者，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗有助降低其额外心血管风险。

在FOURIER研究中，27 564例病情稳定的ASCVD患者被随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，中位随访时间2.2年，主要终点包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、因不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建，关键次要终点包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中。

该研究中，共10 942例（40%）患者的体重指数（BMI）≥30 kg/m2，3 446例（13%）患者的BMI≥35 kg/m2。

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分析显示，在安慰剂组中，较高的BMI与主要终点事件发生风险增加相关，风险在BMI约30 kg/m2时出现明显拐点。当BMI>30 kg/m2时，BMI每增加5 kg/m2，主要终点事件发生风险增加11%。

无论BMI如何，依洛尤单抗均能显著降低LDL-C水平。在BMI<30 kg/m2和≥30 kg/m2的患者中，依洛尤单抗将LDL-C分别降低了60.8%和56.3%。依洛尤单抗对载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的影响在不同BMI患者间无显著差异。基线BMI与依洛尤单抗对LDL-C及载脂蛋白B百分比变化的影响无明显相关性。同样，在不同BMI患者中，依洛尤单抗对这些血脂指标的绝对降低程度也相似。

依洛尤单抗对主要终点事件相对风险的降低效果随BMI升高而逐渐增强。在BMI<30、30~<35、≥35 kg/m2的患者中，依洛尤单抗将主要终点事件发生风险分别了降低11%、14%、29%，相应的绝对风险降幅分别为1.4%、1.8%和5.7%；关键次要终点事件发生风险分别降低18%、16%、33%，相应的绝对风险降幅分别为2.0%、1.1%和4.1%。

这意味着，在BMI≥35 kg/m2的患者中，3年时预防1例主要终点事件，需要用依洛尤单抗治疗18例患者。

为进一步探究观察到的BMI增加与依洛尤单抗疗效之间的相互作用，研究还根据受试者基线高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平（≤3 mg/L与>3 mg/L）及是否合并肥胖（BMI<30或≥30 kg/m2）进行了亚组分层分析。

安慰剂组数据显示，主要终点事件发生率呈阶梯式上升：无肥胖且hs-CRP未升高者的事件发生率最低，仅任一风险标志物水平较高者风险居中，肥胖且hs-CRP升高者风险最高。在这三类患者中，依洛尤单抗将主要终点事件发生风险分别降低了10%、14%和25%。关键次要终点也呈现相似趋势：在同时存在肥胖与hsCRP升高的患者中，依洛尤单抗将主要终点事件发生风险降低了28%。

作者指出，尽管在不同BMI的患者中，依洛尤单抗的降脂效果相似，但BMI较高的患者获得了更高的心血管益处，BMI和hs-CRP同时升高的患者可能获益更大，这支持肥胖相关残余风险表型的假说，该风险表型可能通过强化降低LDL-C而额外获益。

肥胖患者从依洛尤单抗治疗中获益更明显的具体机制尚未明确，不能排除肥胖患者伴发的其他疾病或其动脉粥样硬化负荷更重可能在一定程度上能解释研究观察到的疗效差异。本次分析显示，整个研究期间两组患者的BMI均未发生显著变化。此外，虽然中位hs-CRP水平从基线至第48周略有下降，但治疗组之间以及不同基线BMI分层亚组之间均未出现显著差异。

值得注意的是，BMI较高的患者更可能伴hs-CRP水平升高，这与肥胖会加速动脉粥样硬化形成的观点一致。然而，目前尚未证实PCSK9抑制剂能够降低包括hs-CRP在内的炎症标志物。目前研究表明，尽管依洛尤单抗不能直接降低hs-CRP或其他炎症标志物，但对于BMI较高、伴随炎症驱动的动脉粥样硬化形成和斑块不稳定的患者，降脂治疗可能会带来额外的临床获益。

作者指出，针对心脏代谢疾病的新型疗法，特别是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可显著降低体重，而降LDL-C作用有限，已被证明可降低心血管风险。PCSK9抑制剂虽对体重无明显影响，但可能有助于降低肥胖人群的心血管风险。考虑到两者作用机制不同、可能存在互补效应，对于肥胖患者，可考虑将依洛尤单抗等强化降脂疗法与具有明确心血管获益的减重干预措施相结合，以进一步降低主要不良心血管事件发生风险。

来源：Obesity-Associated Cardiovascular Risk and Benefit From PCSK9 Inhibition: A Prespecified Analysis From FOURIER. JACC, 10 December 2025

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发布于：北京市